ไทโรซีนไคเนส

ไทโรซีนไคเนสคืออะไร?

ไทโรซีนไคเนสเป็นกลุ่มของเอนไซม์เฉพาะที่ได้รับมอบหมายให้ทำงานกับโปรตีนไคเนสจากมุมมองทางชีวเคมี ไคเนสของโปรตีนจะถ่ายโอนย้อนกลับได้ (ความเป็นไปได้ในการเกิดปฏิกิริยาย้อนกลับ) กลุ่มฟอสเฟตไปยังกลุ่ม OH (กลุ่มไฮดรอกซิล) ของกรดอะมิโนไทโรซีน กลุ่มฟอสเฟตจะถูกถ่ายโอนไปยังกลุ่มไฮดรอกซิลของไทโรซีนของโปรตีนอื่น

ด้วยการอธิบายฟอสโฟรีเลชันแบบย้อนกลับนี้ไทโรซีนไคเนสสามารถมีอิทธิพลต่อการทำงานของโปรตีนอย่างเด็ดขาดดังนั้นจึงมีบทบาทสำคัญในเส้นทางการถ่ายทอดสัญญาณ โดยเฉพาะการรักษาเช่น ในด้านเนื้องอกวิทยาการทำงานของไทโรซีนไคเนสถูกใช้เป็นเป้าหมายสำหรับยา

งานและหน้าที่

ไทโรซีนไคเนสจะต้องแบ่งย่อยออกเป็นไทโรซีนไคเนสที่มีเยื่อหุ้มและไม่มีเยื่อหุ้มเพื่อให้เข้าใจว่ามันทำงานอย่างไร
ไทโรซีนไคเนสที่ผูกกับเมมเบรนสามารถมีกิจกรรมโปรตีนไคเนสของตัวเองได้ซึ่งฟังก์ชันไคเนสจะทำงานเป็นส่วนหนึ่งของคอมเพล็กซ์ตัวรับบนเยื่อหุ้มเซลล์ มิฉะนั้นไคเนสไทโรซีนที่ผูกกับเมมเบรนสามารถเชื่อมโยงกับตัวรับคอมเพล็กซ์ได้ แต่ไม่สามารถแปลได้โดยตรง ที่นี่ไทโรซีนไคเนสและตัวรับสร้างพันธะซึ่งสัญญาณบางอย่างจะถูกส่งต่อไปยังไคเนสผ่านตัวรับ

ในกรณีของไทโรซีนไคเนสที่ไม่มีเยื่อหุ้มเซลล์นี้จะอยู่ในไซโทพลาซึมหรือในนิวเคลียสของเซลล์ ตัวอย่างต่างๆของไทโรซีนไคเนสสามารถตั้งชื่อได้ขึ้นอยู่กับการออกแบบโครงสร้างที่มีฟังก์ชันที่เกี่ยวข้อง ตัวอย่างของไทโรซีนไคเนสที่มีเยื่อหุ้มเซลล์ ได้แก่ ตัวรับอินซูลินตัวรับ EGF ตัวรับ NGF หรือตัวรับ PDGF นี่แสดงให้เห็นว่าสัญญาณลดลงด้วยความช่วยเหลือของไทโรซีนไคเนสเป็นกระบวนการที่สำคัญในร่างกายมนุษย์
การปล่อยอินซูลินจากตับอ่อนที่เกี่ยวข้องกับมื้ออาหารจะถูกควบคุมโดยตัวรับอินซูลิน ตัวรับ EGF มีไซต์ที่มีผลผูกพันเฉพาะสำหรับแกนด์หลายตัวซึ่ง EGF หรือ TNF-alpha มีมูลค่าการกล่าวถึง ในฐานะที่เป็นโปรตีนลิแกนด์ EGF (ปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนัง) มีบทบาทที่โดดเด่นในฐานะปัจจัยการเจริญเติบโต (การเพิ่มจำนวนเซลล์และความแตกต่าง) ในทางกลับกัน TNF-alpha เป็นหนึ่งในเครื่องหมายส่งเสริมการอักเสบที่แข็งแกร่งที่สุดในร่างกายมนุษย์และมีบทบาทสำคัญในการวินิจฉัยการอักเสบ
ในทางกลับกัน PDGF เป็นปัจจัยการเจริญเติบโตที่ปล่อยออกมาจากเกล็ดเลือด (เกล็ดเลือด) ซึ่งทำให้เกิดการปิดแผลและจากการวิจัยในปัจจุบันยังมีส่วนช่วยในการพัฒนาความดันโลหิตสูงในปอด
ตัวอย่างของไทโรซีนไคเนสที่ไม่มีเยื่อหุ้มเซลล์ ได้แก่ ABL1 และเจนัสไคเนส

โดยหลักการแล้วการเรียงซ้อนสัญญาณที่มีข้อมูลบางอย่างจะดำเนินการในลักษณะเดียวกันเสมอในกรณีของไทโรซีนไคเนส ประการแรกลิแกนด์ที่เหมาะสมจะต้องจับกับตัวรับซึ่งโดยปกติจะอยู่ที่ผิวของเซลล์ โดยปกติการเชื่อมโยงนี้จะสร้างขึ้นผ่านโครงสร้างโปรตีนที่สอดคล้องกันของลิแกนด์และตัวรับ (หลักการล็อคและคีย์) หรือผ่านการจับกับกลุ่มเคมีบางกลุ่มของตัวรับ (ฟอสเฟตกลุ่มซัลเฟต ฯลฯ ) การเชื่อมโยงเปลี่ยนโครงสร้างโปรตีนของตัวรับ ในกรณีของไทโรซีนไคเนสโดยเฉพาะตัวรับจะสร้างโฮโมไดเมอร์ (หน่วยย่อยของโปรตีนที่เหมือนกันสองหน่วย) หรือเฮเทอโรไดเมอร์ (หน่วยย่อยของโปรตีนที่แตกต่างกันสองหน่วย) สิ่งที่เรียกว่า dimerization นี้สามารถนำไปสู่การกระตุ้นของไทโรซีนไคเนสซึ่งตามที่ได้กล่าวไปแล้วข้างต้นตั้งอยู่โดยตรงในตัวรับหรือด้านไซโตพลาสซึม (ตรงไปทางด้านในของเซลล์) ของตัวรับ

การกระตุ้นจะเชื่อมโยงกลุ่มไฮดรอกซิลของไทโรซีนตกค้างของตัวรับกับกลุ่มฟอสเฟต (ฟอสโฟรีเลชัน) ฟอสโฟรีเลชันนี้สร้างไซต์การจดจำสำหรับโปรตีนที่แปลภายในเซลล์ซึ่งสามารถจับกับโปรตีนเหล่านี้ได้ในภายหลัง โดยดำเนินการผ่านลำดับเฉพาะ (โดเมน SH2) หลังจากจับกับหมู่ฟอสเฟตแล้วการเรียงซ้อนของสัญญาณที่ซับซ้อนสูงจะถูกกระตุ้นในนิวเคลียสของเซลล์ซึ่งจะนำไปสู่ฟอสโฟรีเลชัน

ควรสังเกตว่ากิจกรรมของโปรตีนสามารถได้รับอิทธิพลทั้งสองทิศทางผ่านฟอสโฟรีเลชันโดยไทโรซีนไคเนส ในทางกลับกันสิ่งเหล่านี้สามารถเปิดใช้งานได้ในทางกลับกันก็สามารถปิดใช้งานได้เช่นกัน จะเห็นได้ว่าความไม่สมดุลของกิจกรรมไทโรซีนไคเนสสามารถนำไปสู่การกระตุ้นกระบวนการที่เกี่ยวข้องกับปัจจัยการเจริญเติบโตมากเกินไปซึ่งในที่สุดจะช่วยให้เซลล์ของร่างกายสามารถเพิ่มจำนวนและแยกความแตกต่างได้ (การสูญเสียสารพันธุกรรมของเซลล์) นี่คือกระบวนการคลาสสิกของการพัฒนาเนื้องอก
กลไกการกำกับดูแลที่บกพร่องของไทโรซีนไคเนสยังมีบทบาทสำคัญในการพัฒนาของโรคเบาหวาน (ตัวรับอินซูลิน) ภาวะหลอดเลือดอุดตันความดันโลหิตสูงในปอดมะเร็งเม็ดเลือดขาวบางรูปแบบ (โดยเฉพาะ CML) หรือมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก (NSCLC)

ค้นหาข้อมูลทั้งหมดเกี่ยวกับหัวข้อที่นี่: โรคเนื้องอก

ตัวรับไทโรซีนไคเนสคืออะไร?

ไทโรซีนไคเนสรีเซพเตอร์เป็นตัวรับที่ใช้เมมเบรนนั่นคือตัวรับที่ยึดอยู่ในเยื่อหุ้มเซลล์โดยโครงสร้างเป็นตัวรับที่มีทรานส์เมมเบรนคอมเพล็กซ์ ซึ่งหมายความว่าตัวรับดึงผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ทั้งหมดและยังมีด้านนอกและด้านในเซลล์อีกด้วย
ที่ด้านนอกเซลล์หน่วยย่อยอัลฟาซึ่งเป็นลิแกนด์ที่เฉพาะเจาะจงจะผูกกับตัวรับในขณะที่ศูนย์เร่งปฏิกิริยาของตัวรับตั้งอยู่ที่ด้านในเซลล์ซึ่งเป็นหน่วยย่อย ศูนย์เร่งปฏิกิริยาแสดงถึงพื้นที่ที่ใช้งานของเอนไซม์ซึ่งเกิดปฏิกิริยาเฉพาะ
ดังที่ได้กล่าวไปแล้วข้างต้นโครงสร้างของตัวรับมักประกอบด้วยหน่วยย่อยของโปรตีนสองหน่วย (dimers)

กับตัวรับอินซูลินเช่น หน่วยย่อยอัลฟ่าทั้งสองจะจับกับลิแกนด์อินซูลิน หลังจากการจับลิแกนด์กลุ่มฟอสเฟต (เรียกว่าฟอสโฟรีเลชัน) จะถูกจับกับไทโรซีนที่ตกค้าง (กลุ่มไฮดรอกซิล) สิ่งนี้สร้างกิจกรรมไทโรซีนไคเนสของตัวรับในสิ่งต่อไปนี้โปรตีนตั้งต้นเพิ่มเติม (เช่นเอนไซม์หรือไซโตไคน์) ภายในเซลล์สามารถเปิดใช้งานหรือปิดใช้งานได้โดยใช้ฟอสโฟรีเลชันที่ได้รับการต่ออายุซึ่งจะมีผลต่อการเพิ่มจำนวนและการเปลี่ยนแปลงของเซลล์

ตัวยับยั้งไทโรซีนไคเนสคืออะไร?

สิ่งที่เรียกว่าสารยับยั้งไทโรซีนไคเนส (เช่น: ไทโรซีนไคเนสอินฮิบิเตอร์) เป็นยาที่ค่อนข้างใหม่ที่สามารถใช้เพื่อรักษากิจกรรมไทโรซีนไคเนสที่บกพร่องโดยเฉพาะ พวกเขาได้รับมอบหมายให้ใช้ยาเคมีบำบัดและมีจุดเริ่มต้นในช่วงปลายทศวรรษ 1990 และต้นปี 2000 สามารถแบ่งออกเป็นรุ่นต่างๆและใช้ในการรักษาโรคร้าย

ตามหน้าที่กระบวนการเฉพาะสามารถป้องกันได้โดยกิจกรรมไทโรซีนไคเนสที่ไม่สมดุล โดยหลักการแล้วกลไกการออกฤทธิ์สี่แบบมีความเป็นไปได้ที่นี่ นอกเหนือจากการแข่งขันกับ ATP แล้วยังสามารถจับกับหน่วย phosphorylating ของตัวรับกับพื้นผิวหรือ allosterically นอกศูนย์ที่ใช้งานอยู่ ผลของสารยับยั้งไทโรซีนไคเนสถูกกระตุ้นโดยการจับกับตัวรับ EGF และการยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ไทโรซีนไคเนสในภายหลัง

ในประวัติศาสตร์ทางการแพทย์การค้นพบอิมาตินิบซึ่งเป็นสารยับยั้งไทโรซีนไคเนสได้รับตำแหน่งที่โดดเด่น มันถูกใช้โดยเฉพาะในมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีลอยด์เรื้อรัง (CML) ซึ่งจะยับยั้งการทำงานของไทโรซีนไคเนสที่เกิดจากการหลอมรวมโครโมโซมทางพยาธิวิทยา (โครโมโซมฟิลาเดลเฟียโดยการหลอมรวมโครโมโซม 9 และ 22)
มีการพัฒนาสารยับยั้งไทโรซีนไคเนสอีกหลายตัวในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา รุ่นที่ 2 ที่มีอยู่ในปัจจุบันมีสารยับยั้งไทโรซีนไคเนสประมาณสิบตัว

อ่านเพิ่มเติมเกี่ยวกับหัวข้อที่นี่:

• เคมีบำบัดแบบกำหนดเป้าหมายด้วยสารยับยั้งไทโรซีนไคเนส
• มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอิลอยด์เรื้อรัง

พวกเขาใช้ข้อบ่งชี้ใด

สารยับยั้งไทโรซีนไคเนสใช้สำหรับโรคร้ายต่างๆ Imatinib ใช้โดยเฉพาะในมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอิลอยด์เรื้อรัง การใช้งานอื่น ๆ ที่เป็นไปได้ ได้แก่ มะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก (NSCLC) มะเร็งเต้านมและมะเร็งลำไส้ใหญ่

เนื่องจากกลไกการโจมตีที่เลือกได้ดีของสารยับยั้งไทโรซีนไคเนสจึงมักจะทนได้ดีกว่าสารเคมีบำบัดทั่วไป อย่างไรก็ตามคาดว่าจะมีผลข้างเคียงที่นี่เช่นกัน

ค้นหาข้อมูลเพิ่มเติมเกี่ยวกับ: โรคมะเร็งปอด.